Science des cannabinoïdes 101 : qu’est-ce que le 2-arachidonylglycérol (2-AG) ?

Le 2-arachidonylglycérol (2-AG) est le second cannabinoïde endogène le plus important qui, avec l’anandamide, affecte les récepteurs CB des systèmes nerveux central et périphérique. Précisément, le 2-AG est un agoniste complet des deux récepteurs CB, et le principal ligand (molécule liante) pour le récepteur CB2.

Comme l’anandamide, le 2-arachidonoylglycerol (2-AG) a été découvert dans le cadre des recherches sur le cannabis. Sa présence dans les mammifères a été décelée dans le milieu des années 90 dans le laboratoire de Raphael Mechoulam, à l’université de Jérusalem. La découverte du 2-AG et de l’anandamide a mené à celle d’un système neuromodulatoire dont le fonctionnement dépend complètement de cannabinoïdes, le système endocannabinoïde. 

Structure et propriétés chimiques du 2-AG

Le 2-AG fait partie d’un groupe de molécules dérivées de l’acide arachidonique ou de deux autres acides gras essentiels (AGE) à 20 atomes de carbone appelés EPA et DGLA. Ces molécules, appelées eicosanoïdes, sont toutes des versions oxydées de ces AGE à 20 atomes de carbone, et jouent un rôle complexe et primordial dans divers processus organiques, notamment l’immunité et l’inflammation.

Le 2-AG, qui peut être classé comme un ester du glycérol d’acide gras puisqu’il convertit le groupe hydroxyle du glycérol en groupe carboxylé, a la formule chimique C23H38O4 et sa masse moléculaire est de 378,3 g/mol. Grâce à sa longue queue hydrocarbonée, la molécule peut être facilement fragmentée par l’action des enzymes impliquées dans le métabolisme lipidique.

Synthèse et dégradation du 2-AG

Le 2-AG se forme suivant un processus similaire à l’anandamide — il est le fruit de la réaction de l’acide arachidonique au contact d’une autre molécule endogène. Contrairement à l’anandamide, le 2-AG, pour déclencher la réaction chimique nécessaire, a besoin de glycérol plutôt que d’un groupe amine libre.

Plutôt que de se synthétiser directement à partir de la dégradation de l’acide arachidonique, le 2-AG est formé lorsque le diacyglyrérol (DAG) phospholipidique contenant l’acide arachidonique réagit au contact du glycérol. L’enzyme qui facilite ce processus est connue sous le nom de diacyglycérol lipase (DAGL).

Le 2-AG est dégradé par la diacyglycérol lipase (MAGL), l’hydrolase d’amide d’acide gras (FAAH, également responsable de la dégradation de l’anandamide) et par plusieurs enzymes non caractérisées. On considère que la MAGL assure jusqu’à 85 % de ce processus de dégradation.

Effets physiologiques du 2-AG

Le 2-AG est l’endocannabinoïde le plus abondant présent dans le corps humain, et, à l’instar de l’anandamide, on suppose qu’il joue un rôle important dans la régulation de l’appétit, dans les fonctions du système immunitaire et dans la gestion de la douleur. C’est l’un des cannabinoïdes endogènes les plus étudiés. Comme la science moderne n’a découvert le système endocannabinoïde que depuis 1992, le 2-AG et l’anandamide ne sont sûrement pas les seuls endocannabinoïdes.

La science n’a pas encore élucidé la fonction complète du 2-AG, principalement parce que ce dernier se métabolise rapidement dans le corps. Toutefois, on sait qu’il joue un rôle central dans le système circulatoire, et qu’il affecte directement ou indirectement les vaisseaux dans le cœur.

Des scientifiques de l’université de Tokyo ont découvert que la voie de signalisation du 2-AG jouait un rôle important dans l’élimination des crises épileptiques. Il y a différents moyens d’augmenter les niveaux de 2-AG dans le corps humain, une manière efficace étant d’inhiber l’activité de l’enzyme qui dégrade le 2-AG. A l’aide de cette technique, les chercheurs ont trouvé que des niveaux élevés de 2-AG réduisaient la survenue de crises, ce qui pointe vers le rôle crucial du 2-AG dans les conditions neurologiques qui affectent le contrôle moteur.

Il est intéressant de noter que le 2-AG se trouve aussi dans le lait maternel, et en concentration plus importante que l’anandamide. Des scientifiques israéliens ont émis l’hypothèse que son rôle était de déclencher et de stimuler le réflexe de la tétée du nourrisson. Comme nous le savons, la survie de l’enfant dépend de sa capacité à téter le lait maternel. Plus le sein produit du lait, plus les concentrations de 2-AG sont importantes, ce qui assure la survie et le développement de l’enfant.

2-AG et son intérêt pour la médecine moderne

Le 2-AG, et le système endocannabinoïde en entier, devient rapidement une cible de traitement pour une variété de troubles. Son rôle dans le système circulatoire en fait une cible potentielle en cas de maladies cardiaques, alors que ses effets neurologiques le rendent intéressant pour le traitement de conditions neurodégénératives. 

Une grande attention scientifique a été accordée au rôle du système endocannabinoïde dans les conditions neurodégénératives. En fait, on suppose qu’un dysfonctionnement du système endocannabinoïde soit à la source de multiples conditions, condition que Ethan Russo appelle déficience endocannabinoïde clinique. Le rôle du 2-AG au site de liaison du récepteur CB1 le rend un candidat potentiel dans le traitement de conditions comme l’Alzheimer, la maladie de Huntington et la sclérose en plaques. On pense même que le 2-AG jouerait un rôle dans l’apparition de la schizophrénie et fait l’objet d’études pour son potentiel à traiter les maladies psychiatriques.

Le 2-AG joue clairement un rôle important dans la physiologie des humains, au même titre que sa cousine l’anandamide. Alors que la recherche se poursuit, ces deux endocannabinoïdes ne cessent de révéler leur potentiel en tant que nouvelle cible pour une variété de traitements.

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    Sanjai Sinha

    Dr Sanjai Sinha est membre du corps enseignant du Centre médical Weill Cornell de New York où il reçoit des patients, enseigne aux médecins résidents et aux étudiants en médecine et fait de la recherche en services de santé. Il prend soin d’éduquer ses patients et pratique la médecine fondée sur les preuves. Son grand intérêt pour l’examen médical est nourri de ces passions.
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