2-Arachidonoylglycerol (2-AG) ist das zweite wichtige endogene Cannabinoid, das neben Anandamid auf die CB-Rezeptoren im zentralen und peripheren Nervensystem wirkt. Insbesondere ist 2-AG ein kompletter Agonist beider CB-Rezeptoren und ist der primäre Ligand (das Bindungsmolekül) für den CB2-Rezeptor.
Wie Anandamid wurde auch 2-Arachidonoylglycerol (2-AG) im Rahmen der Cannabisforschung entdeckt. Das Vorkommen von 2-AG bei Säugetieren wurde Mitte der 1990er-Jahre im Labor von Raphael Mechoulam an der Universität Jerusalem entdeckt. Die Entdeckung von 2-AG und Anandamid hat erfolgreich die Existenz eines neuromodulatorischen Systems nachgewiesen, das vollständig von Cannabinoiden gesteuert wird, dem so genannten Endocannabinoid-System.
Chemische Struktur und Eigenschaften von 2-AG
2-AG ist Mitglied einer Gruppe von Molekülen, die sich von Arachidonsäure oder zwei anderen essentiellen 20-Kohlenstoff-Fettsäuren (EFAs), den sogenannten EPA und DGLA, ableiten. Diese Moleküle, die so genannten Eicosanoide, sind alle oxidierte Versionen dieser 20-Kohlenstoff-EFAs (mit 20 Kohlenstoffatomen pro Molekül) und spielen eine komplexe und wichtige Rolle bei verschiedenen Körperprozessen wie Immunität und Entzündung.
Die chemische Formel für 2-AG, die als Fettsäureester des Glycerols eingestuft werden kann, da sie die Hydroxylgruppe des Glycerols in eine Carboxylgruppe umwandelt, hat die Molekularformel C23H38O4 und eine molare Masse von 378,3 g/mol. Aufgrund des langen Kohlenwasserstoffschwanzes kann das Molekül durch die Wirkung von Lipidstoffwechselenzymen leicht abgebaut werden.
Synthese und Abbau von 2-AG
2-AG wird ähnlich wie Anandamid durch die Reaktion von Arachidonsäure mit einem anderen endogenen Molekül gebildet. Im Gegensatz zu Anandamid benötigt 2-AG jedoch Glycerin anstelle eines freien Amins, um die erforderlichen chemischen Veränderungen vorzunehmen.
Anstatt durch direkte Synthese aus dem Abbau von Arachidonsäure entsteht 2-AG, wenn das arachidonsäurehaltige Phospholipiddiacylglycerol (DAG) mit Glycerol reagiert. Das Enzym, das diesen Prozess unterstützt, wird als DAG-Lipase bezeichnet.
2-AG wird durch Monoacylglycerin-Lipase (MAGL), Fettsäureamid-Hydrolase (FAAH, auch verantwortlich für den Abbau von Anandamid) und mehrere nicht charakterisierte Enzyme abgebaut. Es wird angenommen, dass MAGL für bis zu 85 % dieses Abbauprozesses verantwortlich ist.
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Physiologische Effekte von 2-AG
2-AG ist das am häufigsten vorkommende Endocannabinoid im Körper und spielt wie Anandamid eine wichtige Rolle bei der Regulierung von Appetit, Immunsystem und Schmerzsteuerung. Es ist eines der beiden am besten untersuchten endogenen Cannabinoide. Da die moderne Wissenschaft erst seit 1992 vom Endocannabinoid-System Kenntnis hat, sind 2-AG und Anandamid möglicherweise nicht die einzigen endogenen Cannabinoide.
Die volle Funktion von 2-AG ist in der modernen Wissenschaft noch nicht nachgewiesen, was vor allem auf den schnellen Stoffwechsel im Körper zurückzuführen ist. Es ist jedoch bekannt, dass 2-AG eine wichtige Rolle im Kreislauf spielt und entweder direkt oder indirekt die Blutgefäße und das Herz beeinflusst.
Wissenschaftler der Universität Tokio entdeckten, dass die 2-AG-Signalisierung ein wichtiger Aspekt der Anfallsunterdrückung bei Epilepsie ist. Es gibt verschiedene Möglichkeiten, den 2-AG-Spiegel im menschlichen Körper zu erhöhen, insbesondere durch einen Mechanismus, der das Enzym hemmt, das 2-AG abbricht. Forscher fanden heraus, dass diese Technik mit erhöhten Konzentrationen von 2-AG das Auftreten von generalisierten Anfällen verringerte. Dies deutet auf eine wichtige Rolle für 2-AG bei neurologischen Erkrankungen hin, die die motorische Steuerung beeinflussen.
Interessanterweise wurde 2-AG auch in menschlicher Muttermilch, und zwar in viel höheren Konzentrationen als Anandamid gefunden. Israelische Wissenschaftler vermuten, dass der Zweck der Existenz von 2-AG in der Muttermilch darin besteht, die Saugreaktion eines Säuglings auf die Brust seiner Mutter einzuleiten und zu stimulieren. Wie man weiß, hängt das Leben des Säuglings von dieser Fähigkeit ab, Milch aus der Brust seiner Mutter zu saugen. Je mehr Milch von der Brust abgegeben wird, desto höher sind die Werte von 2-AG in der Muttermilch. Dadurch entsteht ein Muster des Saugens zwischen Säugling und Mutter, das für das Überleben und die Entwicklung des Kindes von entscheidender Bedeutung ist.
Die Relevanz von 2-AG für die moderne Medizin
2-AG und der Rest des Endocannabinoidsystems werden nun schnell zu einem Ziel der Untersuchungen für die Behandlung verschiedener Erkrankungen. Die Rolle des Endocannabinoidsystems im Kreislauf hat es zu einem potenziellen Ziel für kardial bedingte Erkrankungen gemacht, während seine Wirkung auf die Neurologie es zu einem potenziellen Ziel für neurodegenerative Erkrankungen macht.
Die Rolle des Endocannabinoidsystems bei neurodegenerativen Erkrankungen wurde wissenschaftlich viel beachtet. Tatsächlich wird angenommen, dass ein dysfunktionales Endocannabinoidsystem die Ursache für mehrere Erkrankungen ist. Ethan Russo bezeichnet diesen Zustand als klinischen Endocannabinoidmangel. Auf einer wissenschaftlichen Website wird das Endocannabinoidsystem als potenzielle Ursache für Krankheiten wie Alzheimer, Huntington-Krankheit und Multiple Sklerose gesehen. 2-AG spielt sogar hypothetisch eine Rolle bei der Entstehung von Schizophrenie, und wird als Ziel für die Behandlung von psychiatrischen Erkrankungen untersucht.
Es ist klar, dass 2-AG zusammen mit seinem Cannabinoid-Cousin Anandamid eine wichtige Rolle in der menschlichen Physiologie spielt. Während die Forschung in Richtung dieser beiden Endocannabinoide weitergeht, werden sie immer wieder zu neuen möglichen Zielen für eine Reihe von verschiedenen Behandlungen.
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