De huidige literatuur toon teen duidelijk verband tussen het endocannabinoïde systeem en levercirrose, tot aan het eindstation van leverziekte. Er bestaat echter geen consensus over cannabis als oorzaak van levercirrose of als potentiële behandeling voor de aandoening.
De lever kan gezien worden als het gigantische ontgiftingsorgaan van het menselijke lichaam. De lever speelt een belangrijke rol in het metabolisme van drugs, alcohol, medicijnen en toxines die uit het darmkanaal komen. Een ongezonde levensstijl, overmatig alcohol- en drugsgebruik of bepaalde hepatische virussen (zoals hepatitis)dragen allemaal bij aan de degradatie van de lever. Het eindstation van dergelijke degradatie is levercirrose: de onomkeerbare en extreme littekens van de lever.
Er bestaat heel wat controverse rond cannabisgebruik en levercirrose. De moderne geneeskunde bevestigt dat levercirrose een enorme impact op het endocannabinoïde systeem heeft. De verspreiding van CB1 en CB2 receptoren in de lever en hun activiteiten zouden een cruciale rol spelen in de ontwikkeling van een leverziekte, fibrose en cirrose. Ondanks deze consensus, is er tegenstrijdig bewijs over hoe fytocannabinoïden (zoals THC en CBD) het fysiologische proces beïnvloeden en of ze voordelig zijn of toch eerder een bijdragende factor vormen. Laten we dit eens onderzoeken.
Wat is levercirrose, hoe wordt het veroorzaakt en wat zijn de beschikbare behandelingen?
Cirrose verwijst naar de laatste, chronische fase van littekenvorming van het leverweefsel. Tijdens de beginfases wordt de littekenvorming leverfibrose genoemd. Het komt voort uit het constante, chronische kwetsen van de lever waardoor de lever constant haar wonden moet helen wat uiteindelijk tot permanente littekens leidt. Cirrose ontstaat wanneer de littekens van de lever zo ernstig zijn geworden dat de functies van de lever aangetast worden. Chronische levercirrose resulteert in verstoring van de leverstructuur en kan in het uiterste geval tot leverfalen leiden.
Leverziektes zijn verantwoordelijk voor ongeveer 2 miljoen doden per jaar waarvan er 1 miljoen direct aan de complicaties van levercirrose kunnen gelinkt worden. Levercirrose is momenteel de 11de meest voorkomende doodsoorzaak ter wereld.
Hoewel andere leveraandoeningen ook tot cirrose kunnen leiden, zijn alcoholmisbruik en hepatitis C globaal gezien de meest voorkomende oorzaken van levercirrose. Een van deze andere aandoeningen is leververvetting wat net zoals bij cirrose meestal door het overmatig gebruik van alcohol veroorzaakt wordt.
Tot op heden, zijn er geen bekende remedies voor levercirrose. Deze aandoening wordt gekenmerkt door littekens en littekens zijn momenteel nu eenmaal onomkeerbaar ongeacht op welk deel van het lichaam ze voorkomen. Net zoals littekens op een andere plek, zijn ook leverlittekens onomkeerbaar; hoewel het weghalen van de oorzakelijke factor de voortgang van de ziekte kan vertragen.
Omdat levercirrose overal ter wereld voorkomt, is het een grondig onderzochte aandoening. Recent nog, werd het endocannabinoïde systeem onder de loep genomen als potentiële behandeling voor levercirrose. Dit omdat levers aangetast door cirrose, in vergelijking met normale levers, een afwijkend gedrag vertonen met betrekking tot endogene cannabinoïden en cannabinoïde receptoren. Hierin ontstaat de grootste controverse over of cannabis nu een oorzakelijke factor van levercirrose is of dat het als potentiële behandeling van cirrose kan gebruikt worden.
Gerelateerd artikel
Het endocannabinoïde systeem en levercirrose
Al best wat experimentele studies en klinische observaties hebben een veranderende activiteit van endocannabinoïden en cannabinoïde receptoren tijdens levercirrose vastgesteld. Er is vastgesteld dat het endocannabinoïde systeem (EC) bijzonder actief is bij levers met cirrose met daarbij extreem hoge cannabinoïde receptorenactiviteit tijdens de progressie van de ziekte. Cannabinoïde receptorenactiviteit is echter zeer laag of bijna volledig onbestaande bij normale, gezonde levers.
In een studie uit 2011, gepubliceerd in het “British Journal of Pharmacology”, toonden onderzoekers dat zowel CB1 als CB2 receptoren in monsters van levercirrose toegenomen waren. De onderzoekers ontdekten dat de CB1 receptoractivatie (agonisme) fibrogenese (de ontwikkeling van littekenweefsel) versterkt, terwijl CB2 receptoractivatie de progressie naar fibrose juist remt. Tijdens dezelfde studie demonstreerden de onderzoekers ook dat de CB2 receptor integraal deel uitmaakt van het regeneratieve proces na een acuut leverletsel.
Deze bevindingen lijken ondersteund te worden door andere academische literatuur. Bij onderzoek met knaagdieren werden CB1 en CB2 receptoren volledig uit de levercellen met cirrose verwijderd om zo de gevolgen van het volledige wegnemen vast te kunnen stellen. Zoals verwacht zorgde het wegnemen van de CB1 receptor voor een opmerkelijke verbetering van leverfibrose terwijl het wegnemen van de CB2 receptor hogere ontstekingswaarden, toegenomen collageenafzetting en levervet opleverde.
Deze bevindingen werden op hun beurt ondersteund door een andere studie van Julie et al. In 2005. Het team toonde dat de activatie van de CB2 receptor resulteerde in antifibrogene activiteit wat volledig in de lijn ligt van het belang van de CB2 receptor tijdens het regeneratieproces na leverfibrose.
Naast de cannabinoïde receptoren, hebben de endogene cannabinoïden een belangrijke mechanistische functie bij levercirrose. Endogene cannabinoïden zoals AEA en 2-AG dragen van nature bij tot het gedrag van CB1 en CB2 receptoren. Op deze manier kunnen ze enkele van de antifibrogene en profibrogene activiteiten van de receptoren zelf veroorzaken.
AEA heeft getoond dat het fibrogenese bij levercirrose vermindert. Omgekeerd, gaat 2-AG volledig onafhankelijk potentieel fibrogenese mediëren, zonder daarbij een interactie met de CB receptoren aan te gaan. Bij hogere dosissen echter, gaat 2-AG de celdood van hepatische stellaire cellen (HSC’s) induceren en kan het daardoor fibrogenese remmen. Van verhoogde HSC activiteit wordt gedacht dat ze fibrogenese en fibrose in de hand werkt.
Het eerdergenoemde onderzoek toont aan dat het endocannabinoïde systeem bij zo goed als elke fase van de cirrosepathologie betrokken is. Inclusief de potentiële complicaties van cirrose zoals hepatische encefalopathie. Dit is een neuropsychiatrische aandoening die specifiek door schade aan de leverfunctie wordt veroorzaakt. Modern onderzoek is beginnen aantonen dat exogene cannabinoïden zoals THC en CBD zo met het endocannabinoïde systeem omgaan dat ze een behandeling worden voor de symptomen van hepatische encefalopathie. Dit zal later in dit artikel echter gedetailleerder worden besproken.
Gerelateerd artikel
Cannabis en de progressie van levercirrose
Het onderzoek naar het potentieel van cannabis om de kans op levercirrose te vergroten, is zeer gevarieerd en controversieel. Over het algemeen, zijn de resultaten volledig tegenstrijdig.
Begin 2019 hebben Dr Igor Koturbash en andere onderzoekers van de universiteit van Arkansas de hepatotoxische dosis van CBD getest. De proefsubjecten waren knaagdieren. Ze kregen eerst in een acute toxische fase CBD toegediend en nadien in een subacute toxische fase. In de eerste fase, kregen muizen een enkelvoudige dosis tot 2460 mg/kg CBD toegediend. Tijdens de subacute fase werden lagere dosissen (tot 615 mg/kg) over een periode van 10 dagen toegediend. Interessant is dat tijdens het testen in de subacute fase 75% van de muizen binnen de 72-96 uur stierf. De doodsoorzaak was in dit geval ernstige levertoxiciteit.
Het is belangrijk om te onthouden dat deze worden beschouwd als de niveaus van CBD hepatoxiciteit en dat dit niet automatisch betekent dat alle CBD consumptie hepatotoxisch is. De berichten van de media op dit onderzoek spraken meteen over “CBD kan leverschade veroorzaken” terwijl de onderzoekers in feite enkel en alleen wilden onderzoeken welke maximale dosis tot levertoxiciteit leidde. In wezen concludeerden de onderzoekers dat CBD dezelfde metabolische toer opgaat als vele andere substanties en drugs en dat dit mogelijk bijdraagt aan haar hepatoxiciteit. Tot slot stelden de onderzoekers een standaard voor waarmee de dosering voor elke persoon kon worden berekend om zo de kans op hepatotoxiciteit te verkleinen.
In 2005 onderzochten Franse onderzoekers het effect van het roken van cannabis op de progressie van fibrose bij chronische hepatitis C patiënten. In totaal werden 270 patiënten getest en werd bij de berekeningen ook rekening gehouden met andere factoren zoals overmatig alcoholgebruik, het gebruik van tabak, de leeftijd ten tijde van de leverbiopsie en steatose. De onderzoekers concludeerden dat ernstige fibrose in de hand werd gewerkt door dagelijks cannabisgebruik, ongeacht de andere factoren. Ze adviseerden patiënten met chronische hepatitis C dan ook om af te zien van dagelijks cannabisgebruik.
Deze bevindingen werden gesteund door een andere studie uit 2008 waaraan 204 patiënten met hepatitis C deelnamen. De studie werd aan de universiteit van San Francisco uitgevoerd en er werd van de basisgegevens van een prospectief op de gemeenschap gebaseerd cohortonderzoek gebruikgemaakt. De primaire voorspeller was cannabisgebruik en de resultaten werden berekend op basis van een fibrosescore op een biopsie. Het team concludeerde ook dat dagelijks cannabisgebruik een sterke associatie vertoonde met matige tot ernstige fibrose bij patiënten die al de diagnose hepatitis C hadden gekregen.
In 2013, aan de McGill Universiteit in het Canadese Quebec, onthulde een team van onderzoekers resultaten die volledig in strijd waren met bovenstaande resultaten. In deze studie evalueerde het team 650 individuen bij wie de diagnose HIV en hepatitis C co-infectie was vastgesteld en die geen significante fibrose of leverziekte in het eindstadium hadden. Dit was de situatie bij aanvang. Bij aanvang, bleek ook dat 53% de laatste 6 maanden marihuana had gerookt en dat ze gemiddeld 7 joints per week rookten terwijl 40% een dagelijkse gebruiker was.
Onderzoekers stelden vast dat elke 10 extra joints per week het risico op de progressie van een leverziekte of cirrose in het eindstadium lichtjes verhoogden. Ze ontdekten echter ook dat wanneer de blootstelling aan cannabis was uitgesteld tot 6-12 maanden voor de diagnose HIV/hepatitis C dat de cannabis dan niet langer met de progressie van fibrose of cirrose geassocieerd werd. Daarnaast ontdekten ze ook dat elk hoger risico op cirrose geassocieerd met cannabisgebruik afnam nadat de blootstelling aan cannabis was verlaagd.
De onderzoekers maakten ook melding van de bevindingen van andere studies die spraken over een mogelijk omgekeerd oorzakelijk mechanisme als gevolg van de zelfmedicatie met cannabis. Ze vonden geen verband tussen een verhoogd risico op de progressie van leverfibrose en cirrose en het gebruik van cannabis.
Gerelateerd artikel
Hepatische encefalopathie en fytocannabinoïden
Chronische leverziekten kunnen tot hepatische encefalopathie, een vermindering van de hersenfunctie, leiden. De belangrijkste rol van de lever is om vervuild bloed samen met metaboliserende drugs en ander toxisch materiaal dat via het darmkanaal binnenkomt uit het darmkanaal te nemen en het te ontgiften. Als de leverfunctie echter zwaar wordt aangetast dan gaan de toxines zich in het lichaam, inclusief in de hersenen, ophopen.
Er bestaat niet zoveel gegevens over de rol van endocannabinoïden binnen hepatische encefalopathie. Het is echter betrouwbaar en veelbelovend voor verder onderzoek naar behandelingen.
In een studie uit 2006 ontdekten onderzoekers verhoogde niveaus van de endogene cannabinoïde, 2-AG, in de hersenen van muizen met fulminant leverfalen. Het team van onderzoekers gebruikte deze vaststelling als een biomarker om aan te geven dat het endocannabinoïde systeem op de leverfalen reageerde. De muizen werden met exogene 2-AG en een andere CB1 receptor antagonist, SR141716A, behandeld en hun neurologische scores verbeterden. Hun scores verbeterden nog toen ze met de CB2 receptor agonist HU308 werden behandeld. De onderzoekers concludeerden dat de modulatie van het endocannabinoïde systeem bij exogene cannabinoïden, zowel als CB1 antagonist als CB2 agonist, potentieel voor toekomstige behandelingen toonde.
In een andere studie rapporteerden onderzoekers dat de stimulatie van AMPK ( een cerebraal enzym en een belangrijke intracellulaire energiesensor) een antwoord op leverfalen was. Dit enzym wordt door het endocannabinoïde systeem geregeld. Het toedienen van THC aan door hepatisch encefalopathie geïnduceerde muizen verhoogde de AMPK niveaus en herstelde ook de normale hersenfunctie. Dit komt omdat bij leverfalen (zoals al eerder besproken in dit artikel) de CB2 receptor sterk gestimuleerd wordt en reageert.
Er bestaan ook enkele onderzoeken die zich richten op de rol van het endocannabinoïde systeem bij leververwijding en andere veranderingen in de bloedsomloop tijdens cirrose. Deze aspecten zijn even relevant voor het groeiende aantal onderzoeken gericht op het endocannabinoïde systeem en de reacties ervan tijdens cirrose.
Wat we weten en wat we niet weten over cannabis en cirrose
Het bestaande onderzoek toont een duidelijk verband tussen het endocannabinoïde systeem en levercirrose. Het onderzoek bevestigt minstens dat het endocannabinoïde systeem optreedt als een herstelresponsteam bij personen met een degenererende lever. Als de aandoening ernstig wordt, zoals bij levercirrose of hepatische encefalopathie, is het endocannabinoïde systeem een veelbelovend aspect om zich op te richten voor eventuele behandelingen.
Wanneer het echter over de behandeling met cannabis gaat (en of het al dan niet een reeds bestaande leveraandoening negatief beïnvloedt) blijft alles nog heel controversieel. Het bewijs is te tegenstrijdig en het onderwerp vereist nog heel wat verder onderzoek om een duidelijk beeld te kunnen vormen van de rol van cannabis als medicijn. In ieder geval, is het zeker een garantie voor verder onderzoek en moet het in de toekomst een van de focuspunten van onderzoekers worden.
- Disclaimer:Dit artikel kan niet ter vervanging worden gebruikt voor professioneel medisch advies, een diagnose of behandeling. Neem altijd contact op met uw arts of andere bevoegde deskundigen. Stel het vragen van medisch advies niet uit en negeer medisch advies niet naar aanleiding van wat u heeft gelezen op deze website.
